iPS細胞から広がる医療の未来

パイプラインの状況

(1) 脊髄小脳変性症・幹細胞製品ステムカイマル

ステムカイマル^®はSteminent Biotherapeutics Inc.（本社：台湾台北市、以下、ステミネント社）が開発ししました。健常者ドナーより採取した脂肪組織から間葉系の幹細胞を取り出し、さらに増殖させて製造します。最終的に生理食塩水で希釈し、点滴で投与する再生医療製品です。

作用機序

ステムカイマル^®の機能として、増殖因子やサイトカインの放出といったパラクリン効果、抗炎症効果といった免疫調節、そして損傷した組織の修復といった分化能の３つの役割が考えられています。

適応疾患

 脊髄小脳変性症

開発状況

ステムカイマル^®の開発は日本、台湾、米国、韓国でグローバルに展開しております。日本ではリプロセルが独占的に開発を行っており、台湾と米国はステミネント社が主導しています。韓国ではSCM Life science社が独占的に開発を行っています。

 日本の開発状況

■ 第II相臨床試験が終了、オーファンドラッグ指定

2019年11月より、脊髄小脳失調症3型（SCA3）と同6型（SCA6）の日本国内の患者さんを対象とした、ステムカイマル^®を用いた第Ⅱ相臨床試験を開始し、2022年５月に全被験者の観察期間も含め全て完了しました。安全性に関して、全被験者において重篤な有害事象は認められず、安全性が確認されております。有効性評価を、主要評価項目であるSARAスコア^※1で実施したところ、実薬群のSARAスコアの上昇が自然歴と比較して抑制されていることが確認できました。さらに、ベースライン（Visit2、投与前）から52週目（Visit8）までの変化量の統計解析を実施した結果、ベースライン11以上の部分集団で、実薬群がプラセボ群と比べて統計的に有意に改善する結果となりました（P値0.042）。

日本では、2018年12月に希少疾病用再生医療等製品として指定されました^※2 。これにより、開発に係る経費の助成金（最大50%）、優遇税制措置、及び優先審査等の支援措置を受けることができます。また、ステムカイマル^®に係わる特許も国内で成立しております^※3 。

当社では、病気と闘っている患者様へ少しでも早く新しい治療法が届けられるよう、承認申請の準備を進めております。

本治験の情報はJRCTに掲載されています（jRCT2043190090）。
お問い合わせは、当社問合せフォームにてお願いいたします。

※1　SARAスコア：脊髄小脳変性症の症状の評価に広く用いられている指標であり、歩行、立位、会話、指先の運動などを総合的に数値化します。０～40点の範囲で、症状が悪化するほどスコアは増加します。

※2　オーファンドラッグ：希少疾病用医薬品とも呼ばれ、医薬品医療機器法第77条の２に基づき、対象患者数が本邦において５万人未満であること、医療上特にその必要性が高いもの、対象疾病に対し当該医薬品を用いる根拠があり開発計画が妥当であること、などの条件に合致するものとして、薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて厚生労働大臣が指定するものです。

※3　ステムカイマル^®に係わる国内特許：ポリグルタミン病治療組成物（特許7406251）、ポリグルタミン病の治療 （特許7462974）。

 海外の開発状況

■ 台湾、第II相臨床試験が終了

ステミネント社では、台湾及び米国でも脊髄小脳変性症を対象とした臨床開発を進めています。

まず、台湾では、2012年5月から2014年1月にかけて第I/IIa相臨床試験を実施し、ステムカイマル^®の単回投与の安全性を確認するとともに、有効性を示唆するデータを取得しました。続いて、2015年9月より、三回投与の安全性と有効性を確認する第II相臨床試験行ってまいりましたが、2020年に終了いたしました。

本試験における安全性の問題はなく、また、実薬群 のSARAスコアの上昇が自然歴と比較して抑制されていること、さらに、ベースラインの高い部分集団においてSARA スコアの変化量に関する解析で、プラセボ群に対して実薬群で改善効果が認められております。これらの結果は日本の結果と類似しており、日本のデータを裏付けるものとなりました。

■ 米国、第II相臨床試験のIND承認およびオーファンドラッグ指定

米国では、2018年7月に、第II相臨床試験に関する治験計画届（IND）の食品医薬品局（FDA）による審査が完了しました。ステムカイマル®はFDAより希少疾患向け医薬品等の開発を促進するオーファンドラッグ指定を受けています。

ステミネント社

ステミネント社は第II相臨床試験中の幹細胞製品を開発および製造するバイオテクノロジー企業です。本社は台湾の台北市に位置し、米国と中国にも支社を構えています。ステミネント社が有する独自技術プラットフォームにより製造されるステムカイマル^®の製造管理および品質管理はPIC/S GMP等の関連ガイドラインに準拠しています。当社はステミネント社と日本における独占的共同開発および販売に関する契約を締結しています。

 ウェブサイト：http://www.steminent.com/

(2) ALS/横断性脊髄炎・iPS神経グリア細胞

リプロセルは、中枢神経系疾患に対する新たな治療戦略の取り組みとして、米国Q Therapeutics Inc.（以下、Qセラ社）と共同でiPS細胞からグリア前駆細胞（iGRP）を作製し、臨床応用を目指す研究開発に着手しました。

これまで、Qセラ社の第一世代製品である胎児組織由来のグリア前駆細胞Q-Cell^®は、非臨床試験で様々な中枢神経疾患に対する有効性を示しており、米国において筋萎縮性側索硬化症（ALS）および横断性脊髄炎（TM）を対象疾患とした治験計画届（IND）のFDAによる審査を完了しています。しかしながら、原料細胞として胎児組織を使用していることから、グリア前駆細胞の安定供給と倫理上の課題がありました。

ヒトのiPS細胞は、2007年に京都大学の山中伸弥教授によって、初めて樹立されました。 iPS細胞は、培養器内で大量に増やすことが可能であり、心筋、神経、肝臓、血液など様々な細胞に分化する能力を持っています。また、ドナーの細胞から人工的に作製するため、免疫拒絶や倫理上の問題をクリアできます。新薬候補物質の探索や薬効評価ツールとしての利用だけではなく、再生医療への応用に大きな期待が寄せられています。

リプロセルは、長年、RNAを用いたリプログラミング技術の開発を行ってきました（当初はStemgent社が実施、2014年同社を買収）。RNA法では、リプログラミング因子であるRNAが核内のゲノムに組み込まれないため、予期せぬゲノム変異や腫瘍形成のリスクが低いという優位性があり、臨床応用に最適の技術と言えます（詳細な説明はこちらのページを御覧ください）。

原料細胞を胎児組織からiPS細胞に置き換えることより、原料供給や倫理上の問題をクリアし、安定的に大量のグリア前駆細胞（iGRP）を製造することが可能になります。

開発状況

2018年10月、テキサス大学において、TMを対象疾患とした胎児組織由来のQ-Cell^®の治験計画がアナウンスされました。この治験では、重症型のTM患者9人へQ-Cell^®を投与し、安全性と有効性を評価する計画です。
 https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2018/reversing-paralysis.html

グリア前駆細胞（GRP）は、移植後体内でアストロサイト及びオリゴデンドロサイトに分化します。アストロサイトは神経細胞が正常に機能するための環境を整え、オリゴデンドロサイトは神経細胞の軸索にミエリンを形成し、正常な電気シグナル伝達を助けます。動物試験では、GRPの投与を受けた疾患モデルマウスの生存日数が延長され、ミエリン形成が観察されました。

リプロセルでは、iPS細胞由来グリア前駆細胞 (iGRP)を開発し、現在ALSの病態モデルラットを用いた非臨床試験を実施しております。

適応疾患

Q-Cell^®の非臨床試験の結果から、GRPは以下の様々な中枢神経系疾患への有効性が期待されます。

・脱髄性疾患：筋萎縮性側索硬化症（ALS）、横断性脊髄炎（TM）、脳性麻痺（CP）、脳梗塞（Stroke）、多発性硬化症（MS）

・神経変性疾患：ハンチントン病、脊髄損傷（SCI）、外傷性脳損傷（TBI）、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）

リプロセルは、希少疾患（ALS・横断性脊髄炎）をターゲットとした開発へ優先的に着手し、その後ターゲットとなる疾患を広めていきます。

◆GRPターゲット疾患の米国における統計データ

筋萎縮性側索硬化症（ALS）について

体を動かすための神経系（運動神経;Motor neuron）が変性してしまう病気です。これにより脳から「筋肉を動かせ」といった命令が伝わらなくなり、筋肉がやせていきます。運動神経のみが変性するため、意識や五感は正常であり、知能の低下もありません。 病状の進行が極めて速く、⽇本では指定難病とされています。患者数は、日本国内で約1万人、米国では約3万人と推定されています。

横断性脊髄炎（TM）について

脊髄の一部分が横方向にわたって炎症を起こすことによって発生する神経障害です。米国では患者数が約3万人と推定されています。 通常、腰部の痛みや筋肉衰弱やつま先や脚の異常な感覚などの症状が突然発症することで始まり、その後急速に、麻痺や閉尿や排便制御の喪失などの深刻な症状がみられます。 一部の患者さんは障害を残さずに完治しますが、中には日常生活に支障をきたすほどの障害が残ってしまう患者さんもいます。

MAGiQセラピューティクス社

リプロセルはQセラ社と合弁会社「株式会社MAGiQセラピューティクス」（以下、MAGiQ社）を設立し、リプロセル・Qセラ社・MAGiQ社の三社間で技術ライセンス契約を締結しています。 MAGiQ社とリプロセルは、Qセラ社のGRP細胞開発に関する技術・ノウハウと、リプロセルのiPS細胞に関する技術を融合して、iGRPの研究開発に取り組んでいます。

MAGiQ社及びリプロセルによるiGRPの開発では、 Qセラ社の共同創設者、Chief Strategy OfficerであるMahendra Rao博士がサイエンティフィックアドバイザーを務めています。同博士はアメリカ国立衛生研究所（NIH） 再生医療センターの元ディレクターであり、神経幹細胞の分野で世界的に著名な研究者です。

Qセラピューティクス社

Qセラ社（米国ユタ州、ソルトレイクシティ）は中枢神経系疾患および損傷を治療するための幹細胞製品の開発を行っている企業です。
 ウェブサイト：https://www.qthera.com/